一、引言

庚子新春之際，發(fā)源于武漢的新型冠狀病毒感染性肺炎肆虐全球，截止到2月6日午，確診人數(shù)已經(jīng)超過(guò)三萬(wàn)，死亡人數(shù)也500余人。[1]自疫情發(fā)生以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)健委重點(diǎn)推進(jìn)藥物研發(fā)，將提高治愈率、降低病死率作為應(yīng)急科研攻關(guān)的重中之重[2]，有效治療藥物也正在廣譜抗病毒藥進(jìn)行緊鑼密鼓地篩選和臨床試驗(yàn)。目前，國(guó)家藥監(jiān)局已應(yīng)急批準(zhǔn)7個(gè)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心已登記啟動(dòng)了28項(xiàng)新型冠狀病毒研究，同時(shí)，由吉利德（Gilead）公司研發(fā)的抗病毒藥瑞德西韋（Remdesivir）一夜爆紅，成了抗擊武漢肺炎的新希望[3]，已于2月3日正式在華開(kāi)展III期臨床實(shí)驗(yàn)[4]。

疫情期間，行之有效的醫(yī)療產(chǎn)品能夠依法及時(shí)上市，無(wú)疑將會(huì)使特殊情況下的患者從中受益，也能為中國(guó)未來(lái)應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生事件提供新的手段。據(jù)此，疫情期間，應(yīng)當(dāng)如何保障藥品的及時(shí)上市，顯然是企業(yè)與當(dāng)局雙方的共同努力，筆者擬嘗試通過(guò)現(xiàn)有的法律規(guī)定，對(duì)企業(yè)在抗疫期間的權(quán)利義務(wù)進(jìn)行梳理，我們相信，只有做到規(guī)范化管理，方可能實(shí)現(xiàn)患者切實(shí)及時(shí)獲益、國(guó)家擴(kuò)充公共衛(wèi)生事件應(yīng)對(duì)手段、藥企大膽推新藥的多贏局面。

        二、企業(yè)在抗疫期間的義務(wù)

對(duì)醫(yī)藥品企業(yè)而言，在抗疫期間的義務(wù)主要集中于及時(shí)生產(chǎn)疫情相關(guān)醫(yī)藥品，以保障供應(yīng)。根據(jù)《中華人民共和國(guó)傳染病防治法》第四十九條“傳染病暴發(fā)、流行時(shí)，藥品和醫(yī)療器械生產(chǎn)、供應(yīng)單位應(yīng)當(dāng)及時(shí)生產(chǎn)、供應(yīng)防治傳染病的藥品和醫(yī)療器械......縣級(jí)以上人民政府有關(guān)部門應(yīng)當(dāng)做好組織協(xié)調(diào)工作。”作為抗擊疫情的物資供應(yīng)源，法律明確規(guī)定了相關(guān)醫(yī)藥企業(yè)的及時(shí)生產(chǎn)、供應(yīng)義務(wù)。而各地亦明確該義務(wù)，以上海市為例，《上海市人民政府關(guān)于延遲本市企業(yè)復(fù)工和學(xué)校開(kāi)學(xué)的通知》第一條對(duì)企業(yè)及時(shí)生產(chǎn)義務(wù)進(jìn)行了確認(rèn)，“與醫(yī)療器械、藥品、防護(hù)用品生產(chǎn)等疫情防控必需的產(chǎn)業(yè)鏈上的企業(yè)，要提前開(kāi)工，增大產(chǎn)能。”醫(yī)療器械、藥品、防護(hù)用品生產(chǎn)等為疫情防控必需的產(chǎn)業(yè)鏈上的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)提前開(kāi)工，確保物資供應(yīng)，并積極參與到各屬地政府的行動(dòng)中，聽(tīng)從指揮、服從安排、密切配合、聯(lián)防聯(lián)控，以保證抗疫藥品的可及性。

        三、企業(yè)的權(quán)利

新藥從研發(fā)到上市其實(shí)是一個(gè)非常漫長(zhǎng)的過(guò)程，基于此次突如其來(lái)疫情的影響，國(guó)家第一時(shí)間推進(jìn)攻關(guān)篩選具有抗病毒活性的藥物。如何保證藥品的可及性，一方面需要國(guó)家監(jiān)管層面的政策推動(dòng)，另一方面亦需要對(duì)藥品企業(yè)的權(quán)利進(jìn)行完善保障。我國(guó)現(xiàn)有法律主要通過(guò)“特別審批與附條件審批”方式來(lái)保障特殊時(shí)期的藥品上市，具體分析見(jiàn)下。

        (一) 特別審批程序與附條件批準(zhǔn)程序的現(xiàn)實(shí)需要

鑒于臨床試驗(yàn)一般所需時(shí)間較長(zhǎng)，考慮到目前疫情形勢(shì)嚴(yán)峻，對(duì)于新型冠狀病毒肺炎特效藥的臨床需求急迫，我們并不排除對(duì)藥物上市要求適當(dāng)有所放寬的可能性。以Remdesivir為例，盡管其已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段，但如按照通常流程取得正式批準(zhǔn)上市可能耗時(shí)較長(zhǎng)，顯然無(wú)法應(yīng)對(duì)疫情的防控需求，因此，可能會(huì)需要特別審批程序與附條件批準(zhǔn)程序以加快防控疫情藥物的及時(shí)上市。

例如，根據(jù)新聞報(bào)道，因鹽酸阿比多爾被多地衛(wèi)生健康委員會(huì)列入“新型冠狀病毒感染的肺炎防控首批藥品儲(chǔ)備清單”，河北省藥品檢驗(yàn)研究院收到石家莊四藥有限公司送檢的使用新原料藥生產(chǎn)的鹽酸阿比多爾膠囊樣品后，啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案，開(kāi)通綠色檢驗(yàn)通道，于1月28日中午完成檢驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，當(dāng)天下午河北省藥監(jiān)局批準(zhǔn)石家莊四藥有限公司增加原料藥供應(yīng)商補(bǔ)充申請(qǐng)。[5]此項(xiàng)事件即為當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局基于“特別審批程序”所采取的快速響應(yīng)。我們判斷，隨著疫情的發(fā)展，特別審批的范圍和啟動(dòng)頻率可能會(huì)繼續(xù)提升。

        (二) 特別審批程序與附條件批準(zhǔn)程序在我國(guó)的建立

2003年SARS之后，原國(guó)家藥監(jiān)局于2005年頒布了《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局特別審批程序》（以下簡(jiǎn)稱“21號(hào)文”）。根據(jù)21號(hào)文，當(dāng)(a) 國(guó)家或地方進(jìn)入緊急狀態(tài)；(b) 突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理程序啟動(dòng)；(c) 主管部門對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品實(shí)行特別審批的建議；或者(d) 其他需要實(shí)行特別審批的情形發(fā)生時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局可以啟動(dòng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品的特別審批程序，2009年H1N1甲流疫苗即通過(guò)該程序上市，從研制、現(xiàn)場(chǎng)檢查、注冊(cè)檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、審評(píng)審批到正式批準(zhǔn)，共用了不到一百天

新《藥品管理法》亦明確特別審批[6]與附條件審批程序[7]，具體而言，國(guó)家對(duì)兒童用藥、臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見(jiàn)病的新藥予以優(yōu)先審評(píng)審批；對(duì)治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效療法的疾病、公共衛(wèi)生急需的藥品，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持其臨床價(jià)值的，可以附條件批準(zhǔn)，并在藥品注冊(cè)證書(shū)中載明相關(guān)事項(xiàng)。

        (三) 特別審批程序與附條件批準(zhǔn)程序適用的注意事項(xiàng)

當(dāng)藥品特別審批程序啟動(dòng)后，相關(guān)藥品所涉及的注冊(cè)申請(qǐng)、技術(shù)審評(píng)、臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)和審批的各項(xiàng)環(huán)節(jié)均統(tǒng)一歸口至國(guó)家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)。國(guó)家藥監(jiān)局設(shè)立特別專家組，對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需藥品的注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)估和審核。

但要明確的是，為確保藥品有效性和安全性，即便在藥品特別審批程序下，各項(xiàng)現(xiàn)場(chǎng)核查、注冊(cè)檢驗(yàn)、技術(shù)審評(píng)、臨床試驗(yàn)和藥品審批環(huán)節(jié)并未有減少。雖然21號(hào)文大大壓縮了國(guó)家藥監(jiān)局的審批時(shí)間，但是通過(guò)特別審批程序申請(qǐng)獲批的藥品，也并未降低藥品的質(zhì)量要求或產(chǎn)品注冊(cè)人的產(chǎn)品質(zhì)量責(zé)任，藥品注冊(cè)人仍需對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，產(chǎn)品及其生產(chǎn)、銷售、運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程需依法接受主管藥監(jiān)局及其他政府機(jī)構(gòu)的監(jiān)管，包括飛行檢查。

另一方面，對(duì)于附條件上市的產(chǎn)品，根據(jù)《藥品管理法》第七十八條規(guī)定：“對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關(guān)研究；逾期未按照要求完成研究或者不能證明其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)依法處理，直至注銷藥品注冊(cè)證書(shū)。”因此，國(guó)家藥監(jiān)局可進(jìn)一步要求注冊(cè)人在產(chǎn)品上市后完成相關(guān)工作。以本次疫情為例，主管藥監(jiān)局對(duì)新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑盒只核發(fā)了一年有效期的上市批件，并且在批件的備注欄中要求產(chǎn)品注冊(cè)人在延續(xù)注冊(cè)時(shí)按照要求提交臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)的總結(jié)報(bào)告，并完善所有注冊(cè)申報(bào)資料，這說(shuō)明在應(yīng)急審批程序下，主管部門并未放松對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的要求。事后補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)是結(jié)合抗疫需求所作出的戰(zhàn)略性調(diào)整，并未免除注冊(cè)人完善資料和提交臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)的義務(wù)，否則一年期的批件將無(wú)法得到續(xù)展。盡管該案例所針對(duì)的為醫(yī)療器械，但其亦可為藥品企業(yè)作為參考。

此外，在本次抗疫事件中，針對(duì)疫情防控需求物資重點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)因提前復(fù)工、提高產(chǎn)能而產(chǎn)生的資金流動(dòng)困難，各地亦出具融資支持，以保證重點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)的資金流動(dòng)性。例如，上海市發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展本市疫情防控物資生產(chǎn)融資需求申報(bào)的通知》，緊急融資50億元人民幣，建立應(yīng)急物資生產(chǎn)資金需求快速響應(yīng)機(jī)制，開(kāi)通綠色審核通道，重點(diǎn)支持上海市疫情防控所需物資的生產(chǎn)、供應(yīng)等，以滿足企業(yè)落實(shí)生產(chǎn)原料、進(jìn)行設(shè)備改造、供應(yīng)應(yīng)急物資所需的融資需求。根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)供應(yīng)實(shí)際需求，可申請(qǐng)包括但不限于項(xiàng)目貸款、流動(dòng)資金貸款等，并予以優(yōu)惠利率融資支持。除上海以外，廣東、四川、江蘇等全國(guó)各地都相應(yīng)出臺(tái)融資支持措施。

        四、  同情用藥制度

        此外，監(jiān)管機(jī)關(guān)亦在藥品上市許可審批制度下，針對(duì)個(gè)別患者的例外情形開(kāi)設(shè)了同情用藥制度，其一方面是監(jiān)管機(jī)關(guān)為保證藥物可及性，另一方面亦是為藥品企業(yè)所持有的上市前藥品在臨床中得到規(guī)模使用提供法理支持。

        (一) Remdesivir 與“同情用藥制度”的結(jié)合

“同情用藥制度”指對(duì)于患有嚴(yán)重或危及生命疾病的患者，在不能通過(guò)現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗(yàn)來(lái)得到有效治療時(shí)，可以申請(qǐng)?jiān)谂R床試驗(yàn)之外使用未經(jīng)上市許可的試驗(yàn)用藥物。換言之，。

公開(kāi)資料顯示，吉利德公司抗病毒藥Remdesivir（瑞德西韋）此前計(jì)劃用于埃博拉病毒治療，目前仍處于臨床試驗(yàn)階段，尚未在任何一個(gè)國(guó)家正式批準(zhǔn)上市，美國(guó)首例治愈的幸運(yùn)兒也是基于“同情用藥原則”使用了尚未上市的Remdesivir，由于該藥物對(duì)本次新冠可能可以起到抑制作用，此次國(guó)家藥監(jiān)局同意直接跳過(guò)針對(duì)2019—nCoV的一期、二期試驗(yàn)，啟動(dòng)了三期臨床試驗(yàn)（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)）。該項(xiàng)目已于2020年2月3日晚間獲批，由中日友好醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所牽頭，目前已正式在武漢金銀潭醫(yī)院等多家臨床一線接診新型冠狀病毒感染肺炎患者的醫(yī)院中進(jìn)行，擬入組761例患者，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法展開(kāi)，試驗(yàn)將于4月27日結(jié)束。[8]

這也意味著：到藥品正式上市還有相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，那么在此之前，“同情用藥制度”就成了別無(wú)選擇的重癥患者用上藥物的可選路徑，即在Remdesivir正式獲批前，感染者即可通過(guò)兩種途徑獲得Remdesivir治療：1)符合臨床試驗(yàn)受試者條件的可以申請(qǐng)加入臨床試驗(yàn);2)已危及生命的重癥患者則可申請(qǐng)同情用藥。

       (二)  “同情用藥制度”在我國(guó)的建立

在2019年版《藥品管理法》修訂前，研究者不得把臨床試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者，該規(guī)定雖以保護(hù)患者為初衷，卻在無(wú)意中褫奪了不少重癥患者的最后一線生機(jī)。有鑒于此，2019年12月1日起實(shí)施的《藥品管理法》新增了“同情用藥制度”，根據(jù)第二十三條規(guī)定[9]，即在同時(shí)符合如下條件的情況下，尚未獲批上市的藥物可以在臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者：(1)藥物本身為正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的藥物；(2)疾病屬于已經(jīng)嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段；(3) 藥物經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能對(duì)患者獲益；(4) 完成了必要的倫理審批及患者知情同意。

如上文所提及，Remdesivir的臨床研究已在武漢金銀潭醫(yī)院等多家臨床一線開(kāi)始，因此，Remdesivir完全有可能成為第一例，或至少是首批（另一款希望之星克立芝，也已經(jīng)有相關(guān)的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)）在中國(guó)適用該制度提供給患者使用的未上市藥物。對(duì)于本次疫情，如果瑞Remdesivir或者其他在研藥物臨床效果顯著，通過(guò)同情用藥制度，期盼能助新冠重癥患者少受病痛折磨，早日康復(fù)。

       (三) “同情用藥制度”仍需進(jìn)一步的落地措施

《藥品管理法》首次將“同情用藥制度”以法律形式在中國(guó)予以確認(rèn)，但是由于同情用藥本身是將未上市的在研藥物提前用于患者，具有安全性和醫(yī)學(xué)倫理上的天然風(fēng)險(xiǎn)，而其適用通常是個(gè)例審查判斷，在感染人數(shù)多、涉及范圍廣的公共衛(wèi)生事件中如何規(guī)?；m用同情用藥，亦面臨著諸多問(wèn)題。

就國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制2020年2月5日新聞發(fā)布會(huì)中新聞發(fā)言人對(duì)于“臨床試驗(yàn)中達(dá)到怎樣的效果才能夠考慮到大范圍應(yīng)用到病人身上？”的回復(fù)：“藥物從基礎(chǔ)研究到進(jìn)入臨床，有它既定的路徑，所有的過(guò)程都要完全符合國(guó)家關(guān)于藥物審批的過(guò)程[10]。”基于此，筆者認(rèn)為，對(duì)于“同情用藥制度”具體如何適用，國(guó)家局可能亦會(huì)根據(jù)疫情防控的實(shí)踐需求，給出進(jìn)一步解答。

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局曾于2017年12月20日公布《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法(征求意見(jiàn)稿)》（以下簡(jiǎn)稱《征求意見(jiàn)稿》”），這正是我國(guó)“同情用藥制度”的嘗試?！墩髑笠庖?jiàn)稿》中，同情用藥被定義為拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物（拓展性臨床試驗(yàn)），盡管該意見(jiàn)稿對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)做出基本要求，亦明確了相關(guān)申請(qǐng)和審批事項(xiàng)，但其始終未能落地為正式的法律文本，因此不具有最終法律效力，對(duì)于企業(yè)而言，到底何種藥物在何種情況下可以適用同情用藥；由誰(shuí)負(fù)責(zé)審查等問(wèn)題，仍需要待具體的落地措施以保障后續(xù)規(guī)模推行。

面對(duì)當(dāng)下每天不斷增長(zhǎng)的冠狀病毒感染者死亡數(shù)量，在如此嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件中，尤其是在前所未見(jiàn)的新型病毒的應(yīng)對(duì)中，筆者認(rèn)為，在平衡藥物安全有效與救治病患及時(shí)性的前提下，通過(guò)主管部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、行業(yè)從業(yè)人員及醫(yī)藥企業(yè)間的緊密合作、互相支持，明確醫(yī)藥企業(yè)的權(quán)利與義務(wù)，以幫助增加新型藥物的可及性，盡早打勝這場(chǎng)戰(zhàn)役，才是最為重要。